REVISTA ROMANA DE CARDIOLOGIE 2011, nr.2
AFECTAREA CORONARIANĂ ÎN TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ
-CE TREBUIE SĂ ŞTIE CARDIOLOGUL-
PREZENTARE DE CAZ
Mihaela Rugină1, L. Predescu1, M. Postu1, V. Molfea1, I.M.Coman1,2
Rezumat: Sindromele coronariene acute apărute în contextul trombocitemiei esenţiale sunt rar întâlnite, fiind raportate doar câteva cazuri in literatura de specialitate. Prezentam cazul unei paciente cu un numar scazut de factori de risc cardiovasculari, diagnosticata in urma cu 12 ani cu trombocitemie esentiala, care se prezinta pentru o durere retrosternala prelungita cu modificari electrocardiografice. Coronarografic se deceleaza o stenoza de 50% pe artera descendenta anterioara, pacienta fiind externata cu recomandarea de a continua tratamentul medicamentos. Se trec in revista principalele mecanisme de aparitie a sindromului coronarian acut in cadrul trombocitemiei esentiale.
Cuvinte cheie: sindrom coronarian acut, trombocitemie esentiala, rezistenta la aspirina
Abstract: Acute coronary syndromes occurred in the context of essential thrombocythemia are rare, few cases were reported in the literature. We present a patient with few cardiovascular risk factors, diagnosed 12 years ago with essential thrombocythemia who presented for a prolonged chest pain with electrocardiographic changes. Coronary angiography detected a 50% stenosis on the anterior descending coronary artery. The patient was discharged with the recommendation to continue medical treatment. We reviewed the main mechanisms of occurrence of acute coronary syndromes in essential thrombocythemia.
Key words: acute coronary syndrome, essential thrombocythemia, aspirin resistance
Trombocitemia esenţială (TE) este o boală mieloproliferativă de etiologie necunoscută caracterizată prin proliferarea monoclonală anormală a megacariocitelor[1] . TE se însoţeşte mai ales de evenimente trombotice arteriale sistemice, dar şi venoase, şi într-o măsură mai mică de evenimente hemoragice[2] . TE este o afecţiune relativ rară cu o incidenţă anuală de 1,5-2,4/100000[2]. În mod normal ea este descoperită la un pacient asimptomatic prin evidenţierea incidentală a unui număr mare de trombocite în timpul unei evaluări de rutină (80% din cazuri) sau la un pacient cu evenimente trombocite sau hemoragice (20% din cazuri)[3] . Diagnosticul TE este unul de excludere şi se bazează pe evidenţierea unui număr de trombocite mai mare de 600*103/μL, iar biopsia medulară trebuie să arate o proliferare celulară în special pe linia megacariocitară. Riscul de tromboză poate fi redus prin scăderea numărului de trombocite, ţinta fiind de <600*103/μL trombocite[1][3] . Hidroxiureea (la o doză de start de 15 mg/kg) plus aspirină scad riscul de tromboze arteriale cu mai mult de 90%[4] [7].
1 Institutul de Urgenta pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu
2 Facultatea de Medicină si Farmacie “Carol Davila”, Bucuresti
Adresa de contact: Dr. Mihaela Rugina, Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C. C. Iliescu”, Şos. Fundeni 258, Sector 2, 022328, Bucureşti
E-mail rugina.mihaela@gmail.com
|
Sindromele coronariene acute apărute în contextul trombocitemiei esenţiale sunt rar întâlnite, fiind raportate doar câteva cazuri. În contextul unui număr mare de trombocite, dubla antiagregare poate să nu fie suficientă[7]. Riscul pentru un eveniment cardiovascular poate fi chiar mai mare la pacienţii cu stenturi coronariene[5] [6].
Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 57 de ani, hipertensivă (TA max=150 mmHg), cu trombocitemie esenţială diagnosticată în anul 1999, tromboflebite superficiale şi profunde membre inferioare recurente, operaţie de varice membre inferioare (2010) care se internează pentru o durere anginoasă de repaus, cu caracter constrictiv, cu durată de aproximativ 2 ore aparută în urmă cu o săptamână înaintea prezentării la Clinica de Cardiologie, fiind primul episod anginos din viaţă. Pacienta nu are un istoric de dislipidemie, diabet sau evenimente hemoragice. La examenul obiectiv, pacienta are o stare generală bună, IMC = 25 kg/m2 , TA=140/80 mmHg, AV = 68/min, zgomote cardiace ritmice, bine bătute, fără sufluri cardiace şi vasculare, fără semne de congestie sistemică şi pulmonară, murmur vezicular prezent bilateral, fără raluri.
Electrocardiograma de la internare relevă ritm sinusal, AV=80/min, ax QRS la 20 de grade, unde T negative în teritoriul antero-lateral (V1-V5) (figura 1). O electrocardiogramă făcută în urma cu o săptămână la momentul debutului durerii nu evidenţiază undele T negative din V1-V5 (figura 2). Astfel este de menţionat această evolutivitate electrocardiografică sugestivă pentru un proces ischemic în teritoriul antero-lateral (figura 2, figura 3).
Figura 1. Electrocardiografie la internare: Ritm sinusal, Av = 89/min, Ax QRS = 20 grade, unde T negative, simetrice în V1-V5, DI, aVL.
|
Figura 2. Electrocardiografie la debutul durerii anginoase: Ritm sinusal, AV=100/min, Ax QRS = 20 grade, unde T pozitive in V2-V6
|
Biologic se remarcă o leucocitoză uşoară (10.27*103/μL) cu neutrofilie (75.8%), uşoară poliglobulie hipocromă microcitară (eritrocite = 8.2*106/μL, hemoglobină = 16 g/dl, hematocrit = 52.3%, MCV=63.8 fL, MCHC=30.6 g/dl), trombocitoză (501*103/μL), sindrom inflamator (fibrinogen = 603 mg/dl, VSH 1h = 43 mm), uşoară hiperpotasemie (K+=5,51 mml/l), o sideremie de 37.1 mml/L, CK, CK-MB normale cu Troponina I negativă. Determinarea factorilor
trombofilici au evidenţiat o uşoară scădere a proteinei S (57%, cut off = 60-140%) care a fost interpretată ca o scădere reacţională în contextul sindromului inflamator, proteina C global = 0,68 (cut off = 0,8), o valoare crescută a D-dimerilor (1,02 µg/ml), precum şi prezenţa produşilor de degradare ai fibrinei. Alti factori trombofilici au avut valori normale (proteina C =79%, antitrombina III = 82%).
Figura 3. Electrocardiografie în timpul durerii anginoase: Ritm sinusal, AV=75/min, Ax QRS = 20 grade, unde T negative, simetrice, ample în V2-V6, DI, aVL cu o amplitudine maximă de 7 mm.
|
Radiografia cardio-pulmonară în incidenţă postero-anterioară evidentiaza cord de dimensiuni normale si fara modificari pleuropulmonare.
Ecocardiografia evidenţiază cavităţi de dimensiuni normale, funcţie sistolică prezervată (fractie de ejectie = 60%), fără regurgitări valvulare, fără hipertensiune pulmonară, o uşoară scleroză a valvelor aortice şi un endocard uşor hiperecogen (figura 4). Examenul Doppler spectral pulsat la nivelul valvei mitrale evidentiaza o disfunctie diastolica de ventricul stang cu aspect de relaxare intarziata (unda E=40 cm/sec, unda A=70 cm/sec, E/A=0,57) (figura 5). La dopplerul tisular la nivelul inelului mitral lateral se determina o valoare a undei E’ si A’ de 11,7 cm/sec, respectiv 15 cm/sec cu un raport E/E’=3,4, echivalent cu o presiune telediastolica de ventricul stang normala. Ecografia Doppler de artere carotide şi ecografia tiroidiană sunt normale.
Figura 4. Ecocardiografie transtoracică (parasternal ax lung): Cavităţi de dimensiuni normale, fractie de ejectie = 60%, scleroza valvelor aortice
|
.
Figura 5: Doppler spectral pulsat la nivelul valvei mitrale: disfuncţie diastolică de ventricul stâng cu aspect de relaxare întârziată (unda E=40 cm/sec, unda A=70 cm/sec, E/A=0,57)
|
Pacienta are indicaţie de efectuare a testului EKG de efort, pe care l-a efectuat pe covor rulant, protocol Bruce, timp de 3’16’’ (4,9METS), până la o frecvenţă cardiacă de 127 /min, rezultatul fiind un test de efort neconcludent, pacienta atingând doar 82% din frecvenţa cardiacă maximă. Având în vedere testul EKG de efort neconcludent, evolutivitatea modificărilor de pe EKG-urile de repaus, precum şi boala de bază a pacientei se indică evaluarea coronarografică.
Coronarografia evidenţiază o dominanţă stângă, o stenoză de 50% pe artera descendenta anterioara segmentul II în dreptul bifurcaţiei cu septala I si o arteră coronară dreaptă hipoplazică fără leziuni (figura 6). Se consideră că leziunea de pe artera descendentă anterioară nu se pretează la dilatare şi se recomandă ca pacienta să urmeze tratament medicamentos.
Figura 6. Injectare substanţă de contrast în artera coronară stângă. Stenoză de 50% pe artera descendenta anterioara segmentul II în dreptul bifurcaţiei cu septalaI
|
Ca urmare a datelor clinice şi paraclinice prezentate se stabileşte diagnosticul de:
- Angină pectorală de novo
- Leziune unicoronariană (stenoză 50% artera descendenta anterioara segmentul II la bifurcaţia cu septala I)
- Trombocitemie esenţială în tratament tromboreducător(1999)
- Hipertensiune arterială esenţială grad I grup de risc scăzut
- Varice operate membru inferior drept
- Tromboflebite superficiale şi profunde membre inferioare recurente
Decizia terapeutică a fost de tratament anticoagulant (enoxaparina 0,4 ml subcutanat x2/zi), dublu antiagregant (aspirina 75 mg/zi, clopidogrel 75 mg/zi), betablocant (metoprolol 100 mg/zi la puls>60/minut), IEC (enalapril 10mg/zi), statină (atorvastatina 40 mg/zi), tromboreducator (anagrelide). În cursul internării pacienta se menţine asimptomatică, cu persistenţa undelor T negative în V1-V4, cu scăderea valorii trombocitelor la 456*103/μL şi dispariţia leucocitozei.
Având în vedere riscul crescut pentru evenimente trombotice arteriale se testează eficienţa terapiei antiagregante prin evaluarea agregării plachetare la urmatorii agonişti: ADP şi colagen. Starea de responder la clopidogrel se poate afirma atunci când se efectuează 2 teste la ADP (unul înainte de instituirea tratamentului cu clopidogrel şi altul după administrarea acestuia) şi când se observă o scădere a amplitudinii curbei de agregare cu minim 10%. Pacienta era în tratament cu clopidogrel la internare astfel încât a fost posibilă efectuarea unui sigur test. Conform rezultatelor acestuia se poate afirma că tratamentul cu clopidogrel este eficient (figura 7). Testul la colagen a fost utilizat pentru evaluarea stării de responder sau nonresponder la aspirină, deşi nu este foarte specific pentru evaluarea acesteia. Rezultatele testului dovedesc o rezistenţă la aspirină (figura 8).
Figura 7. Testul de agregabilitate la ADP (evaluarea stării de responder/nonresponder la clopidogrel). Valoarea normală a amplitudinii testului înaintea instituirii tratamentului cu clopidogrel este de 60-80%. Starea de nonresponder la clopidogrel se poate afirma dacă după instituirea tratamentului cu clopidogrel se înregistrează o scădere a amplitudinii cu <10%. În cazul de faţă se poate observa o amplitudine a testului de 20% ceea ce e echivalentă cu o stare de responder la clopidogrel
|
Astfel, pacienta va primi pe termen lung tratament antiagregant plachetar (clopidogrel 75mg/zi), betablocant (metoprolol 100mg/zi astfel incat puls>60/minut), IEC (enalapril 10 mg/zi), hipolipemiant (pentru efectele pleiotrope ale statinelor) (atorvastatina 20 mg/zi), şi tratament tromboreductor (anagrelide – 0,5 mgx3/zi).
DISCUŢII
Figura 12. Testul de agregabilitate la colagen. Valoarea normală a amplitudinii testului înaintea instituirii tratamentului cu clopidogrel este de 60-80%. În cazul de faţă se observă o amplitudine de 59%, ceea ce e aproximativ normal astfel încât se poate concluziona că pacienta este nonresponder la aspirină.
|
Pacienţii cu TE sunt consideraţi a avea o supravieţuire lungă (>15 ani), precum şi o rată scăzută de apariţie a leucemiei acute[10]. Totuşi,
evoluţia bolii este grefată de apariţia frecventelor complicaţii trombotice şi hemoragice. Trombozele sunt mult mai frecvente decât hemoragiile (risc anual de 6,6%, respectiv 0,33%)[10]. Este de menţionat şi riscul mai crescut de tromboze arteriale la pacienţii cu stenturi coronariene, risc care este mult mai mare în cazul stenturilor active faţă de bare metal stent [5]. Luând în considerare cele anterior menţionate, în cazul de faţă se consideră că implantarea unui stent pentru leziunea coronariană nu aduce un beneficiu atât de mare pe termen lung, având în vedere şi gradul stenozei de doar 50%.
Criteriile care definesc pacienţii cu TE aflaţi la risc înalt pentru complicaţii trombotice sunt: istoric de tromboză, istoric de hemoragii, număr trombocite > 1500000/mm3, vârsta >60 de ani. Deşi numărul de trombocite este mic, vârsta sub 60 de ani, istoricul de tromboze recurente clasează pacienta în grupul de risc înalt pentru tromboze arteriale.
Trombozele, principala cauză de mortalitate şi morbiditate la aceşti pacienţi, pot afecta arterele (accidente vasculare cerebrele, evenimente cardiovasculare), venele (vena portă, hepatică, splenică, venele membrelor inferioare) sau microcirculaţia (cefalee, parestezii, eritromelalgie)[10]. Diferite mecanisme fiziopatologice care duc la aceste complicaţii trombotice au fost propuse, dar evenimentul iniţial care duce la tromboza arterială sau venoasă nu este cunoscut. În cazul eritromelalgiei este incriminată inflamaţia celulelor endoteliale. In cazul de faţă nu s-a putut evalua disfuncţia endotelială. Evenimentele hemoragice au fost asociate cu valorile extreme ale trombocitozei, când s-a evidenţiat un deficit de factor von Willebrand dobândit [10].
În cazul de faţă, apariţia anginei ar putea fi explicată prin câteva mecanisme:
- Trombocitoză importantă
- Funcţie plachetară alterată
- Tratamentul trombocitoreducator (anagrelid)
- Ateroscleroză coronariană asociată
1. Numărul trombocitelor la internare nu a fost foarte mult crescut încât să putem considera acest mecanism ca fiind cel principal. Numărul trombocitelor per se nu s-a asociat cu un risc crescut pentru tromboză, dar din experienţa clinică s-a observat că incidenţa evenimentelor trombocite este mai redus după tratamentul tromboreducator [1][2][10] . Totuţi, s-a observat că la pacienţii cu un număr mare de trombocite aspirina are o eficacitate scăzută. Motivele acestei observaţii sunt neclare: fie este un efect legat de doză, fie este vorba de o rezistenţă dobandită la aspirină[8]. Pe langă aceastea, aspirina poate determina hemoragii mai frecvent la pacienţii cu TE. Aceste complicaţii hemoragice pot fi chiar mai pronunţate în cazul asocierii aspirinei cu anagrelidul [7].
2. Funcţia plachetară în cazul pacienţilor cu TE poate fi alterată, datorită defectelor de agregabilitate şi adezivitate plachetară. Acestea pot duce fie la un status hipercoagulant ce predispune către tromboze, fie la un status hipocoagulant ce predispune către hemoragii.
3. Anagrelidul este un derivat de quinazolină, al carui principal efect este să inhibe diferenţierea megacariocitelor. A fost folosit pentru prima dată în trialuri în 1992, impreună cu hidroxiureea, şi este considerat o terapie de primă linie în TE. Reacţiile adverse ale anagrelidului includ: anemie moderată, disconfort gastrointestinal, migrene, tahiaritmii, retenţie lichidiană datorită vasodilataţiei induse, creşterea contractilităţii miocardice. Sindroamele coronariene acute au fost raportate la 1-5% din pacientii tratati cu anagrelide[7].
Mecanismul de acţiune constă în inhibarea fosfodiesterazei tip III, lucru ce este responsabil de efectul său inotrop pozitiv şi vasodilatator. S-a demonstrat că anagrelidul poate induce direct spasm coronarian şi astfel poate genera un sindrom coronarian acut. După cum se ştie, spasmul coronarian este reglat de către endoteliul vascular şi sistemul nervos autonom. În unele modele animale, inhibitorii de fosfodiesterază au determinat creşterea tonusului simpatic. Astfel, ca şi medicamentele simpatomimetice, anagrelidul are efect inotrop şi cronotrop pozitiv. Diferenţele individuale ale stimulării simpatice asupra arterelor coronare epicardice sunt determinate de distribuţia la fiecare individ a receptorilor α şi β adrenergici a căror activare determină vasoconstricţie, respectiv vasodilataţie coronariană. Acest lucru poate explica de ce doar la un număr mic de pacienţi trataţi cu anagrelide este afectată circulaţia coronariană [7] [4].
Cacciola şi colab., au arătat că anagrelidul poate scădea nivelul de factor plachetar 4 şi de vascular endothelial growth factor în relaţie cu scăderea numărului de trombocite. Aceşti factori de creştere sunt răspunzători de dezvoltarea de noi colaterale şi de intensificarea regenerării endoteliului după o leziune vasculară. Astfel, anagrelidul poate să atenueze abilitatea de neoangiogeneză coronariană şi să agraveze astfel ischemia miocardică [9].
O alternativă la anagrelide în vederea reducerii numărului de trombocite este hidroxiureea şi interferonul. Deşi hidroxiureea a demonstrat că este eficientă în prevenirea complicaţiilor trombotice în studii clinice randomizate, potenţialul său leucemogen pe termen lung nu poate fi neglijat [4]. Acest neajuns poate fi depăsit prin utilizarea interferonului sau anagrelidului, care se indică în cazul de faţă luând în considerare şi vârsta mai tânără a pacientei.
4. Ateroscleroza coronariană asociată nu poate fi exclusă. Pentru o mai bună caracterizare a stenozei de pe artera descendentă anterioară a pacientei ar fi fost utilă o ecografie intravasculară. Totuşi trebuie menţionat faptul că pacienta prezintă puţini factori de risc pentru ateroscleroză.
Particularităţiile cazului sunt reprezentate de asocierea rară între trombocitemia esenţială şi sindromul coronarian acut, număr scăzut de factori de risc, existenta unei singure leziuni coronariene, mecanismul de apariţie al sindromului coronarian acut complex (implicare disfuncţie endoteliu vascular – trombocit – ateroscleroză).
BIBLIOGRAFIE
[1] Miller, J. F., G. G. Biondi-Zoccai, and A. Abbate. „Essential thrombocythemia presenting as unstable angina pectoris: what should
the cardiologist know?” Int.J.Cardiol. 114.2 (2007)
[2] Daya SK, Gowda RM, Landis WA, et al. Essential thrombocytemia related acute ST-segment elevation myocardial infarction—a case
report and literature review. Angiology 2004;55:319–22.
[3] Kumagai N, Mitsutake R, Miura S et al. Acute coronary syndrome associated with essential thrombocythemia. J Cardiol
2009;54(3):485-489.
[4] Doesch C, Kramer B, Geisler T et al. Challenges in the treatment of patients with essential thrombocythemia and acute coronary
syndrome. J Thromb Thrombolysis 2008;25(2):193-197.
[5] Turgut T, Harjai KJ, Edupuganti R, et al. Acute coronary occlusion and in-stent thrombosis in a patient with essential
thrombocytemia. Catheter Cardiovasc Diagn 1998;45:428–33.
[6] Terada H, Satoh H, Uehara A. Multivessel coronary thrombosis, acute myocardial infarction, and no reflow in a patient with
essential thrombocythaemia. Heart 2000;83:e10.
[7] Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states: experience in 577 patients. Anagrelide Study Group. Am
J Med 1992;92:69–76.
[8] Patel DJ, Knight CJ, Holdright DR, et al. Pathophysiology of transient myocardial ischemia in acute coronary syndromes.
Characterization by continuous ST-segment monitoring. Circulation 1997;95:1185–92.
[9] Cacciola RR, Francesco ED, Giustolisi R, et al. Effects of anagrelide on platelet factor 4 and vascular endothelial growth factor levels
in patients with essential thrombocythemia. Br J Haematol 2004;126:885–6.
[10] Petrides PE, Siegel F. Thrombotic complications in essential thrombocythemia (ET): clinical facts and biochemical riddles. Blood
Cells Mol Dis 2006;36(3):379-384.
Rugina Mihaela Medic Primar Cardiologie si Medicina Interna 